Nature 杂志岁首评比了2024年值得眷注的七大科技，包含：用于卵白质打算的深度研习、深度伪造检测、大片断DNA插入、脑机接口、超离别率成像技能、细胞图谱、3D打印纳米资料。本年有很多科技立异令人兴奋，而人为智能是许多周围的中央所正在。
合节词：AI for Biology，卵白质打算，脑机接口，超离别率成像技能，细胞图谱、3D打印纳米资料
二十年前，正在西雅图的华盛顿大学，大卫·贝克（David Baker）和他的同事得到了里程碑式的科研收效：他们用估计妄想机用具重新打算了一个全新的卵白质——Top7。这条卵白质以预测的布局折迭，但它是惰性的，没有任何蓄志义的生物学功效。现在重新卵白质打算（de novo protein design）曾经至极成熟，成为可能用于定造酶和其他卵白质的适用用具。华盛顿大学的生物化学家尼尔·金（Neil King）暗示“这个技能太强壮了”，他和贝克的科研团队互帮，正正在打算基于卵白的疫苗和药物递送载体。“一年半以前许多不大概竣工的事宜，现正在全体不是什么难事。”
这些进取大部门得益于越来越海量的数据集，可能用它把卵白质序列和布局干系起来。结果上，成熟的深度研习也是弗成或缺的。
“基于序列”的卵白质打算应用了大讲话模子，这一模子也使得闲扯机械人ChatGPT等用具的呈现成为大概。倘若把多肽看作“文字”，而卵白序列是由这些“文字”构成的文献，算法通过研习实活着界中卵白质的布局，可能识别出个中蕴藏的形式。巴塞罗那分子生物学咨议所的卵白质生物化学家诺埃利亚·费鲁兹（Noelia Ferruz）暗示：“它们真的学会了背后隐匿的语法”。2022年，她的团队研发了一个被称作ProtGPT2的算法，这一算法能继续打算很多合成卵白，过程试验验证，这些卵白质可能安祥折叠[1]。别的，费拉兹还列入研发了另一个叫做ZymCTRL的用具，它能研习卵白序列和功效的数据，进而基于咨议需求打算出分歧于自然酶的人为酶[2]。
正在本年各项备受注主意技能中，诸位读者可能幼心到了一个合伙要旨：深度研习的广大影响。不过，一个同样操纵深度研习的用具最终并未进入今年度榜单，那即是大受吹嘘的人为智能闲扯机械人。ChatGPT和同类仿佛曾经打定好列入很多科研处事家的平时处事，正在《天然》杂志的2023年度10大人物榜单中，也可见到ChatGPT的身影（见3trp7rg）。2023年9月，《天然》实行了一项问卷视察，受访者们以为ChatGPT是最有效的AI用具，并对它正在编程、文件综述和统治处事方面的潜能暗示笑观。
除此除表，这类用具可能帮帮非英语母语人士润饰作品，为他们的作品公告和职业兴盛摊平道途，关于提拔科研平正大有帮益。然而，它们的用途多表现为省时省力，并不行改变科研历程。别的，逾越三分之二的受访者最费心的题目是，ChatGPT总会给出误导性的谜底，乃至编造谜底。只管它们确实值得眷注，但还须要年光去完整，才干真正正在科研周围普通使用。
基于序列的本领可能基于已有卵白质的特性，实行改造并构修新的框架。不过，正在定造卵白的布局元素或特性（如以可预测的办法与特定靶标连系的才干）方面，就没那么好用了。关于这类情状，“基于布局”（structure-based）的打算本领加倍有用，正在2023年这一本领也得到了令人注主意希望。个中最为成熟的极少本领操纵了“扩散”（diffusion）模子，这类模子也是DALL-E等图形天生用具的根本。这些算法先是被练习从豪爽实正在卵白质布局中去除由估计妄想机天生的噪音（noise），当它们能获胜对实正在的布局元素和噪音实行离别，它们就可能构修出知足用户需求同时又适当生物学道理的卵白布局。
贝克实践室研发的RFdiffusion软件[3]和位于美国马萨诸塞州萨默维尔市的Generate Biomedicines研发的Chroma[4]恰是操纵这种战略，并得到了明显的希望。比如，贝克的团队正正在用RFdiffusion打算全新的卵白质，这种卵白能和方针靶点严紧连系，贝克说，那将是“能与靶点表面完满吻合”的打算。而新一代的“全原子”版本RFdiffusion[5]，让用户可能用估计妄想机打算出可能连系DNA、幼分子乃至是金属离子等非卵白靶点的卵白质。而这些随之而来的多功效性，为酶、转录调度因子、功效性生物资料和其他物质的工程打算带来了全新的大概性。
可公然获取的天生式AI算法所得到的发生式兴盛，让咱们能轻松合成足够以假乱真的图片、音频和视频。只管天生的实质可能文娱多人，不过，正在地缘政事冲突频发和美国总统推举即将驾临的情状下，通过左右社交媒体，将其算作军火来彼此攻击的例子无独有偶。
吕思伟（Siwei Lyu）是纽约水牛城大学的估计妄想机科学家，他说，曾经见到豪爽与以色列-哈马斯冲突合系的由AI天生的“深度伪造”图像和音频。而这只只是是一场高危害猫鼠游戏里的最新一轮罢了，正在这场游戏中，AI用户天生欺诳性的实质，吕思伟和其他媒体取证专家则努力于发明并拦截这些实质。
一种处分计划是，天生式AI研发职员正在这些模子输出的结果中嵌入隐匿信号，为AI天生的实质打上水印。其他计划则偏重于实质自己。吕思伟暗示，比如极少过程伪造的视频将某公大多物的面部特换成另一私人的面部特性，而新算法可能正在所交换特性的周围识别出人为的印迹。一私人表耳的特殊褶皱能提示面目和头部并非来自统一私人，而正在极少对口型视频中，当事人的嘴巴被数字化措置，说出极少他并未说过的话，牙齿的分表就可能起到提示功用。AI天生的照片不单识别起來相当棘手，还像“活靶”相似不休改变。2019 年，意大利那不勒斯费德里科二世大学的媒体取证专家途易莎·韦尔多利瓦（Luisa Verdoliva）协帮开辟了FaceForensics++，可能识别几款常用软件伪造的嘴脸[6]。但图像取证本领往往实用于特定对象和软件，何如将它们通用化是个挑衅。韦尔多利瓦说，“不存正在一个通用的检测器——这至极困苦”。
别的，何如奉行检测也是个挑衅。美国国防部高级咨议谋划局的“语义取证”（Semantic Forensics）谋划曾经开辟了一个用于深度伪造解析的适用用具箱，但正如《天然》杂志所报道的那样（见Nature 621, 676–679; 2023），各大社交媒体网站并没有老例应用这一用具。而扩展应用局限将会有帮于抓取更多半据，为此，吕思伟团队开辟了DeepFake-O-Meter[7]。这是一个中央化的民多算法库，可能从分歧角度解析视频实质，从而识别出深度伪造的实质。这些资源将会起到很大功用，但正在另日数年内，咱们很大概仍要和AI天生的舛错讯息接续斗争。
2023 岁终，美国和英国的羁系机构初度准许了基于 CRISPR 的基因编纂疗法，用于诊治镰状细胞病和输血依赖型β地中海血亏，这是基因组编纂举动临床诊治技巧得到的庞大得胜。
CRISPR 及其衍生技能应用可编纂的短链RNA，将Cas9等DNA内切酶指引到特定的基因组位点。它们是实践室咨议中的老例技巧，用于闭塞出缺陷的基因并引入渺幼的序列改变。精准、步骤化地插入超过数千个核苷酸的较大DNA序列至极困苦，但新兴技能或能让科学家交换出缺陷基因的合节片断或插入功效全体平常的基因序列。加利福尼亚州斯坦福大学的分子遗传学家丛笑（Le Cong）和同事们正正在咨议单链退火卵白（SSAPs）——一种病毒出处的分子，可能介导 DNA 重组。与去除了Cas9的DNA剪切功效的CRISPR-Cas编造相连系时，这些SSAPs就能将长达2千个碱基对的DNA片断精准插入人类基因组。
其他本领则借帮了先导编纂（prime editing），这是一种基于CRISPR的本领，来引入充任“着陆垫”的短序列。这些序列可能选拔性地招募酶，进而将大片断DNA精准拼接到基因组中。比如，2022 年，麻省理工学院的基因组工程师奥马尔·阿布达耶（Omar Abudayyeh）、乔纳森·古腾伯格（Jonathan Gootenberg）和他们的同事，初度描画了通过特定位点靶向元件实行编纂插入的本领（PASTE）。这种本领可能精准插入长达3万6千个碱基对的 DNA大片断[8]。丛笑说，PASTE极端实用于对体表造就的病人细胞实行打扮，况且举动PASTE根本的先导编纂技能曾经展开临床咨议。但假如正在人体内实行细胞打扮，SSAP也许能供给一种加倍简略的计划：PASTE须要三种分歧的病毒载体来递送，与由两部门构成的SSAP编造比拟，是个较为笨重的编造，而这大概会影响其编纂效力。只管如许，即使是效力相对较低的基因置换战略也足以减轻很多遗传病的症状。
结果上，这种本领并不但是对人类强壮有庞大意旨。中国科学院的高彩霞咨议团队开辟出了PrimeRoot，这种本领也借帮了先导编纂将酶指引至特定靶点，进而插入长达2万个碱基对的DNA片断，这已正在水稻和玉米中获胜使用[9]。高彩霞以为，这项技能可普通使用于农作物，让其拥有抗病和抗病原体才干，继续饱舞基于CRISPR的植物基因组编纂的立异海潮。她说，“我确信这项技能最终可能使用于任何一种植物”。
帕特·贝内特（Pat Bennett）的语速比日凡人慢，有时还会用词不妥。但思索到运动神经元疾病*曾一度让她无法用谈话来表达本人，现在如许曾经是相当大的进取。
*译注：又称肌萎缩性嵴髓侧索硬化症（ALS），即多人俗知的渐冻症，初始症状每每包含手臂或腿部肌肉抽搐和无力、吞咽困苦或言语不清，最终会导致无法掌管挪动、谈话、进食和呼吸所需的肌肉。
贝内特的痊愈得益于一款进步的脑机接口装备，由斯坦福大学的神经科学家弗朗西斯·威利特（Francis Willett）和他正在美国BrainGate研发集团的同事所开辟[10]。威利特和同事正在贝内特的大脑中植入电极以追踪神经元营谋，然后练习深度研习算法将这些信号转化为讲话。过程几周的练习，贝内特每分钟能说绝伦达62个单词，而这一装备的词汇量高达12.5万——是日常英语应用者词汇量的两倍多。生物工程师詹妮弗·科林格（Jennifer Collinger）正在宾夕法尼亚州匹兹堡大学实行BCI技能研发，她说：“他们互换的速率实正在是太惊人了”。
过去几年除了BrainGate的试验，再有其他几项咨议，这些咨议表了然BCI技能可能帮帮有主要神经毁伤的患者，让他们从新得回落空的手艺，从而减轻对旁人的依赖。利·霍赫伯格（Leigh Hochberg）是布朗大学的神经学家，同时也是BrainGate的担当人。他说，个中极少希望源于咱们对各样神经疾病患者大脑的功效神经剖解学常识的不休积攒。他也增补道，机械研习所驱动的解析本领极大地拓宽了这些常识，这将继续揭示何如才干更好地安放电极，以及何如更好地解码电极所采撷到的信号。
别的，咨议职员还正在使用基于人为智能的讲话模子来加快解读患者试图表达的实质——实质上即是大脑的“主动补全”。这是威利特咨议的中央实质，也是加州大学旧金山分校神经表科大夫爱德华·张（Edward Chang）向导的团队的另一项咨议的中央实质[11]。正在这项咨议中，BCI神经假体让一位因中风而无法说线个单词的速率实行互换——约莫是英语应用者均匀谈话速率的一半，但比她以前应用的讲话辅帮装备速了五倍多。该周围正在其他方面也得到了希望。2021 年，科林格和美国匹兹堡大学的生物医学工程师罗伯特·高特（Robert Gaunt）将电极植入一名手脚瘫痪者的运动和躯体感应皮层，让他可能速捷、精准地掌管带有触觉反应的刻板臂[12]。别的，BrainGate和荷兰乌德勒支大学医学中央正正在各自展开独立的临床咨议，位于纽约布鲁克林的BCI公司Synchron也正在测试一个能让瘫痪者掌管估计妄想机的编造——这是首个工业界出资的BCI仪器临床试验。
举动一名重症监护专家，霍赫伯格紧急生气将这些技能带给残障情状最为主要的病人。跟着BCI功效不休兴盛，他看到了它正在诊治中度认知阻挡以及感情阻挡等心灵疾病中的潜力。他说：“基于脑机接口的闭环神经调度编造可认为许多人供给极大的帮帮”。
2014年，斯特凡·黑尔（Stefan Hell）、埃里克·贝齐格（Eric Betzig）和威廉·莫纳（William Moerner）因打垮了节造光学显微镜空间离别率的“衍射极限”（diffraction limit），合伙得回了诺贝尔化学奖。随之而来的纳米级精准视角，为分子标准成像实践开导了开朗的远景。只管如许，极少咨议职员仍期望得回更好的成像功效——而且他们正得到飞速希望。拉尔夫·容曼（Ralf Jungmann）是德国普拉内格马克斯·普朗克生物化学咨议所纳米技能咨议员，正在说到一种正在原子级离别率之上重修卵白的本领时，他说：“咱们正正在全力缩幼超离别率显微镜与冷冻电镜等布局生物学技能之间的差异”。
2022岁终，黑尔以及他正在哥廷根马克斯·普朗克多学科科学咨议所的团队初度涉足了这一周围。他们采用的本领名为MINSTED，操纵特意的光学显微镜，这种本领能以2.3埃*（约四分之一纳米）的精度离别单个荧光标签[13]。
*译注：埃斯特朗，简称埃，符号Å，是一个长度计量单元，一埃是极度之一纳米（即1 Å = 10–10 m= 0.1 nm）。
德国哥廷根大学医学中央神经科学家阿里·沙伊布（Ali Shaib）和西尔维奥·里佐利（Silvio Rizzoli）向导的团队开辟了“一步纳米级扩展”（ONE）显微镜技能，固然还不行抵达上述的高离别率，只是，空前绝后的是，ONE显微镜做到了直接对单个卵白质和多卵白复合物的细致布局实行成像[15]，不单是分袂纯化的卵白，还可使用于胞内卵白质。
ONE基于膨胀显微成像技能，将样品中的卵白质与水凝胶基质实行化学耦合，再将卵白质酶解，随后让水凝胶的体积膨胀到1000倍。卵白碎片于是正在各个目标上被平均拉伸，既保存了卵白质布局，又让应用者可能应用常见共聚焦显微镜，离别出原来仅仅相隔几纳米的特性。正在说到卵白质的特性样式时，里佐利说：“咱们提取抗体，将它们放入凝胶中，正在膨胀后对它们实行象征，结果发明，‘哇——可能看到Y样式！’”
里佐利说，ONE显微镜技能可能帮帮人们深化理会映现动态构象的生物分子，或是通过血液样本对帕金森病等卵白质错构疾病实行可视化诊断。容曼同样对RESI的潜力充满激情。它可能用来记载疾病或药物诊治历程中单个卵白质重组，乃至有大概放到更幼的局限。“也许这还不是空间离别率极限的尽头”，容曼说，“还可能更进一步。”
倘若你念就近找一家咖啡馆，谷歌舆图可能找到相近的门店，并告诉你该怎样走。人体的地形则要庞杂得多，目前还没有能与之相媲美的导航体统。只是，正在单细胞解析和“空间组学”本领的饱舞下，种种细胞图谱谋划正正在得到希望，将很速为生物学家带来他们期望已久的跨构造细胞图谱。
正在这些谋划中，周围最大的——可能也是最具野心的——是人类细胞图谱（Human Cell Atlas）。2016年，英国辛克斯顿维康桑格咨议所的细胞生物学家莎拉·泰克曼（Sarah Teichmann）和加利福尼亚州南旧金山的生物技能公司基因泰克的咨议与早期开辟部担当人阿维夫·雷格夫（Aviv Regev）合伙提议了该项共同谋划。该项目组约莫有3000名科学家，他们来自近100个国度，咨议对象则是来自1万名捐献者的构造。只是，细胞图谱和分子图谱的互相交叉组成了一个广大的生态编造，人类细胞图谱只是个中的一部门。人类生物分子图谱谋划（HuBMAP）和通过促进立异神经技能实行大脑咨议® (BRAIN) 发起的细胞普查定约（BICCN）也从属于个中，这两个谋划均由美国国立卫生咨议院资帮。别的，再有由华盛顿州西雅图市艾伦咨议所资帮的艾伦脑细胞图谱（Allen Brain Cell Atlas）。
据斯坦福大学基因组学家、HuBMAP领导委员会前共同主席迈克尔·斯奈德（Michael Snyder）所说，通过开辟可能正在单细胞秤谌解读分子实质的解析用具，并将这些技能速捷贸易化，这正在肯定水准上为图谱处事的展开供给了根本。比如，斯奈德的团队老例应用加州普莱森顿10X Genomics公司的Xenium 平台，实行空间转录组学解析，该平台每周可能同时检测 4 个构造样本中约400个基因的表达。而多重抗体本领能正在单细胞层面追踪豪爽卵白质，比如马萨诸塞州马尔伯勒的Akoya生物科学公司所开辟的PhenoCycler平台。咨议者可应用其天生的数据重修构造的三维布局。别的，其他的“多组学”本领让科学家可能同时解析统一细胞中的多种分歧分子，包含RNA的表达、染色质的布局和卵白质的分散。
借帮这些技能，2023年罕有十项咨议通告了他们正在器官特异性细胞图谱方面所得到的希望。比如，人类细胞图谱正在6月份公布了对人类肺部49个数据集的归纳解析[16]。泰克曼说：“有了这个至极显露的肺部图谱，咱们就能理会肺纤维化、各样肿瘤，乃至是COVID-19等疾病中爆发的改变”。2023年，《天然》杂志公布了一篇作品（见/3vbznk7），重心先容了HuBMAP得到的希望，《科学》杂志也发文周密先容了BICCN的处事（见go.nature.com/3nsf4ys）。
目昔人类细胞图谱再有豪爽处事须要完工，依据泰克曼的揣度，起码须要五年年光。不过，一朝全体绘造出来，这将是价值掌珠。比如，泰克曼预测另日可能操纵图谱数据，来领导构造和细胞特异性药物靶向。斯奈德则紧急生气理会，关于癌症和肠易激归纳征等庞杂疾病，细胞微境遇会何如提示疾病危害和病因。“这个题目能正在2024年处分吗？我以为不大大概——答复这一题目还须要经年累月的全力”，斯奈德说，“但它是全数周围的广大驱动力”。
纳米标准有时会爆发怪异而趣味的事宜。这大概会给资料科学的预测带来困苦，但也意味着纳米级修筑师可能修造出拥有特殊特质的轻质资料，如更高的强度、与光或声响爆发特定响应，以及更强的催化或储能才干。
目前有许多本领用以精准修造这类纳米资料，个中大部门都是应用激光来激励光敏资料的“光会合”（photopolymerization）成型。这些本领的普通应用存正在很多故障，过去几年中，科学家们正在造服这些故障方面得到了长足的进取。
个中之一便是速率。亚特兰大佐治亚理工学院的工程师苏拉布·萨哈（Sourabh Saha）说，与其他纳米级3D打印本领比拟，应用光会合法拼装纳米布局的速率约莫速三个数目级。这关于实践室应用来说大概曾经足够，但关于大周围临蓐或工业加工来说照旧太慢。2019 年，萨哈和香港中文大学的刻板工程师陈世祈（Shih-Chi Chen）及其同事暗示，他们可能通过应用图案化的二维光片（patterned 2D light-sheet）而不是古代的脉冲激光来加快会合响应[17]。萨哈说，“如许一来，会合速率就降低了一千倍，况且还能连结100纳米标准的资料特性”。包含陈世祈正在内的咨议职员正在随后的处事中征战了更速竣工纳米修造的其他本领[18]。
另一项挑衅是，并非全豹资料都能通过光会合响应直接打印，比如金属。只是，位于美国帕萨迪纳的加州理工学院资料科学家茱莉亚·格里尔（Julia Greer）奇异地开辟出另一种本领。2022 年，她和她的同事描画了一种本领，正在这种本领中，光会合水凝胶可用作微标准模板；然后正在这些模板中注入金属盐并实行措置，从而诱导金属正在中断的同时变成模板布局[19]。固然这项技能最初是针对微标准布局开辟的，但格里尔团队也将这种战略用于纳米修造，咨议职员极度期望另日操纵褂讪耐用的高熔点金属和合金，来修造出功效性纳米布局。
终末一个阻挡大概是最难打破的——经济实用性。依据萨哈的说法，很多光会合本领中应用的脉冲激光编造本钱高达50万美元以上。不过，更省钱的代替品正正在不休闪现。比如，德国卡尔斯鲁厄理工学院的物理学家马丁·韦格纳（Martin Wegener）和同事们咨议出了络续激光器。这种激光器比圭臬脉冲激光器更省钱、更紧凑、耗电更少[20]。而且，格里尔曾经造造了一家公司，旨正在将修造纳米布局金属板的工艺贸易化，这种金属板或可用于修造下一代人体装甲或飞机和其他运输器的超耐用抗打击表层等。
原题目：《Nature评比2024年值得眷注的七大科技：卵白质打算、脑机接口、细胞图谱等》
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